Tendencias en el tratamiento del cáncer de pulmón

El tratamiento del cáncer de pulmón ha sufrido enromes cambios en los últimos 10 años. Desde la perspectiva quirúrgica se volvió a replantear el uso de las resecciones menores para tumores periféricos de menos de 2 cm de diámetro en vez de la lobectomía; de hecho el trial del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 140503, que aún está reclutando pacientes, fue diseñado para contestar esta pregunta. El objetivo es reclutar casi 700 pacientes y quedan poco más de 100 para cerrar el trial actualmente.

Sin embargo, en el tratamiento médico del cáncer de pulmón es donde vemos que los avances crecieron de manera gigante. Lo que era la clasificación histológica y por inmunomarcación del cáncer de pulmón se vio complejizada por el descubrimiento de una gran cantidad de desarreglos moleculares que de a poco fueron reconocidos. Es cada vez más común testear a los adenocarcinomas de pulmón para mutaciones en el EGFR (por sus siglas de Epidermal Growth Factor Receptor) y rearreglos en el gen ALK (por Anaplastic Lymphoma Kinase). Por lo que a mi me toca ver, es probable que estas determinaciones las hagamos más en pacientes con tumores avanzados, lo que no significa que podamos hacerlas en todos los pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma. Si bien estas alteraciones moleculares afectan a una pequeña cantidad de pacientes con adenocarcinomas de pulmón, ofrecen la posibilidad a los pacientes que poseen estas mutaciones, ser tratados con medicaciones que actúan específicamente al nivel de estas alteraciones moleculares y pueden ser muy efectivas.

Las mutaciones en el EGFR ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes con adenocarcinomas, siendo las más frecuentes las que se encuentran localizadas entre los exones 18 y 21 del dominio kinasa del EGFR. Estas mutaciones son la deleción de un fragmento del exón 19 (del19) y una mutación puntual en el exón 21 (L858R). Estas alteraciones explican el 90% de las alteraciones encontradas en el EGFR y afectan la porción proteica del sitio de unión con ATP produciendo un aumento de la actividad de kinasa del EGFR. Esto aumenta la actividad de otras proteínas proliferativas celulares. Los inhibidores del EGFR o TKIs (de Tyrosin Kinase Inhibitors) compiten con el ATP por ocupar este sitio. Tanto la mutación del19 como la L858R son predictoras de una importante respuesta al tratamiento con TKIs. Existen el erlotinib y el genfitinib que son inhibidores reversibles del EGFR y el afatinib que es un TKI de segunda generación e inhibe de manera irreversible al EGFR. Estas moléculas han demostrado aumentar la sobrevida libre de progresión de enfermedad y la calidad de vida de pacientes que son portadores de estas mutaciones y tienen cáncer de pulmón en estadíos avanzados.

Los rearreglos cromosómicos del gen ALK ocurren en menos casos, en un 3% de los adenocarcinomas de pulmón. Lo que ocurre en este caso es que el gen ALK se fusiona con el gen EML4 y generan al gen de fusión ALK-ELM4 que es un driver oncogénico muy importante. Los pacientes que tienen esta alteración genética se benefician del tratamiento con crizotinib que puede controlar la enfermedad por tiempo más prolongado que lo que lo hace la quimioterapia convencional.

Estos son sólo dos ejemplos, pero hay muchos más sobre las alteraciones moleculares que ocurren en el cáncer de pulmón. Usualmente estas medicaciones pueden administrarse por boca y tienen un perfil de efectos adversos mejor tolerable que la quimioterapia convencional, aunque no están libres de efectos adversos.  El desafío es lograr que todos los pacientes con diagnóstico de esta enfermedad sean testeados inicialmente para identificar estas alteraciones y así poder ofrecerles un tratamiento personalizado. Son innumerables la cantidad de ensayos clínicos que existen en la actualidad para determinar la utilidad de estas medicaciones y otras similares.

Una nueva modalidad para incluir más pacientes en los protocolos de investigación es lo que se llama Platform Studies o ensayos en plataforma. Estos ensayos clínicos consisten en testear a una gran población de pacientes para una determinada cantidad de mutaciones y de acuerdo a los resultados obtenidos, dirigir a cada uno de los pacientes al ensayo clínico que podría serle de mayor utilidad. Un ensayo de este tipo es el llamado ALCHEMIST o Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials. Este ensayo es esponsoreado por el National Cancer Institute (NCI), parte del National Institutes of Health (NIH). La idea en este ensayo es testear para mutaciones en el EGFR y en ALK a todos los pacientes con cáncer de pulmón resecado. Aquellos pacientes que tienen mutaciones en el EGFR se les ofrecen entrar al ensayo ALCHEMIST EGFR en el cual recibirán erlotinib o placebo para investigar la utilidad del erlotinib como tratamiento adyuvante en la disminución de recurrencias y mejora de la sobrevida en paciente con cáncer de pulmón resecado. De manera similar, los pacientes con el gen de fusión gen de fusión ALK-ELM4, se les ofrecerá entrar al ensayo ALCHEMIST ALK en el que recibirán crizotinib o placebo para investigar el uso del crizotinib como tratamiento adyuvante del cáncer de pulmón. Estos ensayos entran en el contexto de lo que NCI llama medicina de precisión, que justamente se trata de adaptar al nivel molecular el mejor tratamiento para cada paciente. No puedo dejar pasar por alto la importancia de los ensayos clínicos: es imprescindible que las decisiones de utilización de estos modernos tratamientos se tomen en base a los resultados de ensayos clínicos críticamente realizados y analizados.

Un tema no menor es el costo de estos tratamientos. A mi manera de ver, este tipo de medicina personalizada ya está aquí y todo indica que la tendencia será por este camino: estrategias personalizadas a las necesidades de cada paciente y muchas veces más costosas. Incluso no sería difícil pensar en que en un futuro no muy lejano el diagnóstico de estas anomalías genéticas pueda hacerse por imágenes o estudios no invasivos que no precisen de biopsias. ¿Cómo se pueden disminuir los costos de estas medicaciones? Muchas de ellas han demostrado aumentar la sobrevida de los pacientes tratados, pero otro tipo de métricas como la calidad de vida ajustada por año o QALY (Quality-Adjusted Life-Years) que contempla el incremento en la sobrevida en proporción a la calidad de vida obtenida, no son de uso común. Podría pensarse que el precio que tengan estas medicaciones esté un poco más relacionado al valor que le agrega al paciente y no solamente a si prolongan la vida o no (para los que les interese el tema les recomiendo el artículo de Mayo Clinic Proceedings de Siddiqui y Rajkumar). Otro desafío es encontrar formas de administrar la medicina de manera más eficiente para compensar estos costos. Todos sabemos que la salud está llena de ineficiencias, tal vez más costosas que estos tratamientos, pero con las que nos acostumbramos a convivir y muchas veces ni siquiera reconocemos.

0 Shares

Deja un comentario