La biopsia líquida y el cáncer de pulmón

Hace algo más de dos años que escribía sobre la biopsia líquida y el potencial de desarrollo que presentaba. Dos años después, la biopsia líquida es una realidad de la que cada vez tenemos mayor cantidad de reportes. Hace una semana en el New England Journal of Medicine se publicó una revisión sobre este tema y en octubre en JAMA Oncology se publicó un estudio particularmente en pacientes con cáncer de pulmón.

A modo de revisión, en la biopsia líquida se busca detectar en sangre u otro fluido corporal (orina, ascitis, líquido pleural), células que un tumor desprende, fragmentos de ADN tumorales (circulating tumor DNA o ctDNA) o exosomas (vesículas de membrana con ácido nucleico en su interior). El fundamento de la biopsia líquida está en que un tumor desprende células en el torrente sanguíneo, menos de 10 células por mililitro de sangre en pacientes con tumores metastásicos.

Ya comentábamos hace dos años que detectar células tumorales o ctDNA en la sangre, nos permite el estudio de la heterogeneidad tumoral, debido a que no estudiamos sólo un fragmento de tumor como haríamos en una biopsia, si no células que se desprenden de todo el tumor. Otra ventaja es que el ctDNA aparece en sangre antes que la manifestación clínica de la enfermedad, de manera que podría ser un factor determinante a la hora de detectar recurrencias tumorales. También se sabe que una resección tumoral incompleta, puede asociarse a ctDNA en sangre. Así mismo, la respuesta al tratamiento sistémico, podría detectarse precozmente con la detección de ctDNA.

Específicamente en el estudio de JAMA Oncology, se comparan los hallazgos en perfil de alteraciones mutacionales en biopsias de tejido tumoral vs. biopsia líquida en pacientes con cáncer de pulmón con enfermedad avanzada. Se detectaron mutaciones en EGFR, ALK, MET, BRCA1, ROS1, RET, ERBB2 o BRAF en el 35% de los pacientes (113/323). Hubo pacientes que sólo tuvieron biopsias líquidas (94 pacientes) y el 33% tuvo mutaciones presentes. Cuando a las biopsias de tejidos se le sumó la biopsia líquida, se aumentó de 20.5% a 35.8% el porcentaje de pacientes con mutaciones específicas. Esto significa un mayor número de pacientes que son tratables con agentes específicos y potencialmente mejorar su sobrevida.

¿Habrá llegado el momento de considerar a la biopsia líquida como parte del estudio de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado, independientemente de la biopsia de tejido? Espero que muy pronto podamos responder preguntas como estas.

Lobectomía vs. Segmentectomía en cáncer de pulmón temprano

Lobectomía vs. segmentectomía es una pregunta que aún nos seguimos haciendo los cirujanos torácicos a la hora de tratar el cáncer de pulmón en estadío temprano. La semana pasada tuve que revisar el tema con motivo de una presentación que debía dar en el Congreso de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR) en favor de la segmentectomía.

Al hablar de lobectomía vs. segmentectomía, primero debemos reconocer nuestro sesgo en favor de una o la otra: cualquier argumento que presentemos lo armaremos para defender nuestra posición y esto se conoce como sesgo de confirmación. Dicho esto, pasemos a ver en qué estamos.

La lobectomía vs. segmentectomía para tratar el cáncer de pulmón temprano fue el objeto de estudio de uno de los ensayos clínicos más conocidos para los cirujanos torácicos: el Lung Cancer Study Group (LCSG); en resumen, encontró que los pacientes con segmentectomías, tenían mayor probabilidad de recurrencia locales. En este link pueden ver el video en el que exponía los detalles del LCSG. La limitaciones de este ensayo incluyen: pacientes estadificados con radiografías y sin tomografías, no había PET TC para estadificación a distancia, un tercio de los pacientes tenían resecciones atípicas y no segmentectomías y por último, se me ocurre pensar que todo lo que conocemos sobre la biología tumoral en la actualidad, se desconocía hace 30 años.

Y es este punto que quiero remarcar: es una sobresimplificación hablar de lobectomía vs. segmentectomía para el tratamiento del cáncer de pulmón temprano sin considerar los aspectos biológicos del tumor. Desde la técnica quirúrgica (no es lo mismo una segmentectomía que una cuña pulmonar), hasta la enorme variabilidad de tumores tempranos que hoy en día conocemos: un adenocarcinoma in situ no es lo mismo que un adenocarcinoma mínimamente invasivo u un adenocarcinoma con componente invasivo. ¿Importa la cantidad de componente lepídico o del invasivo para definir el pronóstico? ¿Es lo mismo un tumor de 8 mm que otro de 16 mm? Ambos son tempranos. ¿Qué hay de cuestiones como la diseminación a través de los espacios alveolares o STAS, reconocido actualmente como un factor predictor de recurrencia local? Y así podría seguir indefinidamente. Son muchas las variables a controlar para poder decir con certeza qué es lo mejor.

Una lesión en vidrio esmerilado de este tipo (flecha), debería tratarse con una resección menor
Una lesión en vidrio esmerilado de este tipo (flecha), debería tratarse con una resección menor

Por lo pronto hay dos ensayos clínicos en curso, el CALGB 140503 que tiene como end-point determinar diferencias en el período libre de enfermedad con estas dos cirugías y el ensayo japonés JCOG0802/WJOG4607L, que tiene a la sobrevida como objetivo primario. En los próximos años conoceremos sus resultados. Habrá que ver cómo se abordan todos estos aspectos que mencionaba.

Es mi opinión que la segmentectomía debe realizarse en lesiones menores a los 20 o 15 mm, cuando por imágenes hay un significativo componente en vidrio esmerilado en la misma (podría decir mayor al 50% del total), la lesión sea periférica y sin indicios clínicos de enfermedad mediastinal. Por supuesto, las resecciones menores se indican en pacientes que por función pulmonar no podrían tolerar una lobectomía y esta indicación va más allá de las características del tumor, siempre y cuando sea factible tratarlo con una resección menor.

 

Definiendo el mejor tratamiento del cáncer de pulmón

Tratamiento del cáncer de pulmón con cirugía

¿Cuál es la correcta cirugía para el tratamiento del cáncer de pulmón? La pregunta no parece muy difícil de contestar. En innumerables reuniones científicas, decimos que la correcta cirugía para el tratamiento del cáncer de pulmón es la lobectomía con muestreo o disección ganglionar. Sin embargo, son muchas las veces que vemos pacientes que tienen una lobectomía por un cáncer de pulmón, pero no tienen biopsiado ni un ganglio linfático. Esto ocurre más veces de las que nos gustaría ver. Aún sabiendo que un paciente Nx conlleva un factor pronóstico adverso.

El mejor tratamiento del cáncer de pulmónEl National Comprehensive Cancer Network (NCCN) es una organización sin fines de lucro que agrupa varias organizaciones de salud referentes en el tratamiento del cáncer. El NCCN publica guías sobre las mejores prácticas para el tratamiento de diferentes neoplasias. Osarogiagbon y colegas han publicado este mes en el ATS, un artículo en el que investigan qué tan frecuentemente se adhieren a estas mejores prácticas.

Las recomendaciones son la realización de una (1) resección anatómica, (2) obtener márgenes libres de neoplasia, (3) el examen de ganglios intrapulmonares e hiliares y (4) el estudio de al menos tres estaciones ganglionares mediastinales. La cohorte estudiada incluyó 2,429 pacientes operados entre el 2004 y el 2013. Sólo en el 17% se cumplieron las cuatro recomendaciones de la NCCN. Cuando se compara por etapas, se ve que en los primeros cuatro años, la adherencia fue de sólo el 4.5%, llegando al casi 25% en la segunda etapa de estudio. Las variables de menos adherencia, fueron las relacionadas al muestreo ganglionar.

Si bien estos resultados reflejan lo que ocurre en un lugar geográfico en particular, es de suponer que estos hallazgos se repiten en muchas otras partes del mundo. A pesar de que el cáncer de pulmón es el tumor que más muertes ocasiona, es aún enorme la disparidad que existe en torno a su tratamiento. Si partimos de la base que conocemos cuáles son las mejores prácticas, ¿porqué no se realizan? ¿Es falta de entrenamiento o qué es lo que ocurre?

Yo considero en que hay ocasiones en las que no se puede realizar el tratamiento ideal. Hay veces que tenemos pacientes muy marginales que apenas tolerarían una resección segmentaria.  Es comprensible que hagamos en estas situaciones un tratamiento que no sea el óptimo. Pero lamentablemente, estos tratamientos inadecuados ocurren en pacientes que sí pueden recibir el tratamiento que necesitan. Esto no es aceptable. Estamos hablando del cáncer que más muertes ocasiona. No se trata de una enfermedad rara que no podemos ponernos de acuerdo en cómo tratar.

Después de décadas han aparecido nuevas drogas que demostraron que se puede alterar la historia natural de la enfermedad. La cirugía lleva décadas de mostrada efectividad. El Lung Cancer Study Group publicó su ensayo en los años ’90. Después de todos estos años, ¿no podemos hacer lo que hay que hacer cuando operamos a nuestros pacientes?

Después nos preguntamos porqué las nuevas tecnologías avanzan sobre la cirugía y hasta muchas veces cuestionan sus resultados. ¿Por qué será? El estudio de Osarogiagbon nos ofrece algunas respuestas.

Margen tumoral en cáncer de pulmón

Uno de los principios de la cirugía oncológica es el obtener un margen tumoral libre al momento de realizar la resección del tumor. En algunos tumores, cuanto más margen libre de enfermedad mejor, ya que se asocia a una menor recidiva tumoral. En cáncer de pulmón, la importancia del margen libre de enfermedad es mucho más relativo. Uno de los estudios más grandes es el publicado por la Mayo Clinic en el 2011 en el European Journal of CT Surgery. En este estudio, después de revisar la anatomía patológica en casi 500 pacientes, se muestra que la magnitud del margen libre de tumor no se asocia de manera significativa ni con recurrencias locales, a distancia o sobrevida. Si bien retrospectiva, esta es una evidencia que nos dice que si el margen no tiene tumor, la resección es satisfactoria.

Con la creciente popularidad que adquirieron las resecciones sublobares para tumores pulmonares en estadío T1a, el tema del margen libre de enfermedad vuelve a plantearse. ¿Es lo mismo el margen bronquial luego de una lobectomía que el margen parenquimatoso luego de una resección sublobar? Lamentablemente no hay una respuesta conocida a este tema. En el ATS aparece un artículo que trata este tema, describiendo las diferencias en margen parenquimatoso entre pacientes con segmentectomías y resecciones pulmonares atípicas. Es un análisis del trial Z4032 sponsoreado por el American College of Surgeons Surgical Oncology Group (ACOSOG). Este trial estudia las diferencias entre las resecciones sublobares en pacientes de alto riesgo con o sin el uso de semillas de braquiterapia implantadas en el momento de la resección pulmonar. Utilizando como base los pacientes enrolados en este trial, se investiga la magnitud del margen bronquial y se encuentra que es significativamente mayor a la hora de realizar una segmentectomía comparado con una resección pulmonar atípica. Esta no fue la única diferencia, también se encontró que los pacientes tratados con segmentectomías tenían mayor cantidad de estaciones ganglionares investigadas y mayor upstaging ganglionar.

Sin tener aún los resultados de la sobrevida de estos pacientes, se puede pensar que la segmentectomía es una resección oncológica algo más adecuada que la resección pulmonar atípica o wedge. En la segmentectomía se sigue la distribución de los elementos broncovasculares y estos se tratan individualmente, junto con el drenaje linfático por lo que parece lógico que sea una cirugía más oncológica. Sin embargo, no está claro que para un tumor de 1 cm haya alguna diferencia entre ambos tipos de resecciones. La segmentectomía es una cirugía más laboriosa que requiere una dedicación extra para realizarla. A veces no es factible en todas las localizaciones y depende de dónde se encuentre el tumor para poder realizarse: los lóbulos inferiores son más fáciles de tratar de esta manera que los lóbulos superiores (a excepción de la língula).

En fin, este es uno de los tantos temas en los que no tenemos respuestas definitivas. Lo que no está en duda es que las resecciones menores se utilizan cada vez más en tratar tumores pequeños y al menos los datos retrospectivos convalidan esta modalidad quirúrgica.