Lobectomía vs. Segmentectomía: un complicado dilema para un ensayo clínico

Como ya he escrito en varias oportunidades, han pasado los años y sigue sin aclararse la cuál es la respuesta correcta al momento de decidir una resección pulmonar en un paciente con un cáncer de pulmón temprano, o más específicamente T1aN0. Existe una tendencia creciente, a la que adhiero, en hacer resecciones menores a este grupo de pacientes. El Lung Cancer Study Group, ensayo clínico de los años ‘80, encontró mayores recurrencias locales en aquellos pacientes con resecciones menores, pero lo cierto es que la población estudiada presenta diferencias significativas con la estadificación que hacemos hoy.

Se espera que los ensayos clínicos del CALBG 140503 and JCOG 0802 aclaren esta pregunta en un futuro cercano: ¿Debemos hacer una lobectomía o una segmentectomía en un paciente con un cáncer de pulmón estadío T1aN0?

Mi preocupación es que estos ensayos clínicos llevan varios años en marcha. El CALGB 140503 estuvo activo desde 2007 y reclutó 701 pacientes, mientras que el JCOG 0802 inició en 2009 y reclutó 1,106 pacientes. En diez años aprendimos muchas cosas acerca del cáncer de pulmón: se actualizó la estadificación en dos oportunidades, se introdujeron los conceptos de adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma mínimamente invasivo, el valor de subtipos histológicos en la sobrevida o más recientemente el concepto de diseminación a través de los espacios alveolares o STAS. Estos conceptos no eran reconocidos a la hora de iniciar los ensayos clínicos y serán cuestiones que retrospectivamente darán lugar a estudios secundarios. Ya no se trata sólamente de tamaño tumoral y localización. Si bien el TNM como estadificación anatómica de la enfermedad es el gold standard, hoy en día los factores imagenológicos, histológicos y moleculares tienen cada vez mayor preponderancia. Desconozco que tan parametrizadas han estado estas variables en los ensayos clínicos de los que estamos esperando resultados.

Y esto me lleva a una pregunta aún más general: ¿el plazo de ejecución de un ensayo clínico es acorde a la velocidad con la aprendemos sobre las enfermedades?, ¿qué esperamos de los ensayos clínicos en un futuro?

Quiero dejar en claro que reconozco a los ensayos clínicos prospectivos como la mejor evidencia clínica que podríamos tener; sin embargo, creo que sus tiempos de ejecución son una debilidad mayor que cada vez es más manifiesta. Se me ocurre pensar que un futuro (no tan lejano) podamos obtener registro de todas las cuestiones de salud de un paciente mediante registros médicos electrónicos o incluso wearables que permitan almacenar información en tiempo real. Esto nos permitiría tener registros actualizados de manera continua cuyos datos puedan ser explotados. Nunca reemplazarían a los ensayos clínicos, pero en algunas situaciones nos ofrecerían valiosos reportes. Tal vez, en estas circunstancias no tendremos la necesidad de esperar 15 años para obtener los resultados de un estudio clínico y en el camino, ofrecerle opciones más seguras a nuestros pacientes.

La biopsia líquida y el cáncer de pulmón

Hace algo más de dos años que escribía sobre la biopsia líquida y el potencial de desarrollo que presentaba. Dos años después, la biopsia líquida es una realidad de la que cada vez tenemos mayor cantidad de reportes. Hace una semana en el New England Journal of Medicine se publicó una revisión sobre este tema y en octubre en JAMA Oncology se publicó un estudio particularmente en pacientes con cáncer de pulmón.

A modo de revisión, en la biopsia líquida se busca detectar en sangre u otro fluido corporal (orina, ascitis, líquido pleural), células que un tumor desprende, fragmentos de ADN tumorales (circulating tumor DNA o ctDNA) o exosomas (vesículas de membrana con ácido nucleico en su interior). El fundamento de la biopsia líquida está en que un tumor desprende células en el torrente sanguíneo, menos de 10 células por mililitro de sangre en pacientes con tumores metastásicos.

Ya comentábamos hace dos años que detectar células tumorales o ctDNA en la sangre, nos permite el estudio de la heterogeneidad tumoral, debido a que no estudiamos sólo un fragmento de tumor como haríamos en una biopsia, si no células que se desprenden de todo el tumor. Otra ventaja es que el ctDNA aparece en sangre antes que la manifestación clínica de la enfermedad, de manera que podría ser un factor determinante a la hora de detectar recurrencias tumorales. También se sabe que una resección tumoral incompleta, puede asociarse a ctDNA en sangre. Así mismo, la respuesta al tratamiento sistémico, podría detectarse precozmente con la detección de ctDNA.

Específicamente en el estudio de JAMA Oncology, se comparan los hallazgos en perfil de alteraciones mutacionales en biopsias de tejido tumoral vs. biopsia líquida en pacientes con cáncer de pulmón con enfermedad avanzada. Se detectaron mutaciones en EGFR, ALK, MET, BRCA1, ROS1, RET, ERBB2 o BRAF en el 35% de los pacientes (113/323). Hubo pacientes que sólo tuvieron biopsias líquidas (94 pacientes) y el 33% tuvo mutaciones presentes. Cuando a las biopsias de tejidos se le sumó la biopsia líquida, se aumentó de 20.5% a 35.8% el porcentaje de pacientes con mutaciones específicas. Esto significa un mayor número de pacientes que son tratables con agentes específicos y potencialmente mejorar su sobrevida.

¿Habrá llegado el momento de considerar a la biopsia líquida como parte del estudio de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado, independientemente de la biopsia de tejido? Espero que muy pronto podamos responder preguntas como estas.

Lobectomía vs. Segmentectomía en cáncer de pulmón temprano

Lobectomía vs. segmentectomía es una pregunta que aún nos seguimos haciendo los cirujanos torácicos a la hora de tratar el cáncer de pulmón en estadío temprano. La semana pasada tuve que revisar el tema con motivo de una presentación que debía dar en el Congreso de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR) en favor de la segmentectomía.

Al hablar de lobectomía vs. segmentectomía, primero debemos reconocer nuestro sesgo en favor de una o la otra: cualquier argumento que presentemos lo armaremos para defender nuestra posición y esto se conoce como sesgo de confirmación. Dicho esto, pasemos a ver en qué estamos.

La lobectomía vs. segmentectomía para tratar el cáncer de pulmón temprano fue el objeto de estudio de uno de los ensayos clínicos más conocidos para los cirujanos torácicos: el Lung Cancer Study Group (LCSG); en resumen, encontró que los pacientes con segmentectomías, tenían mayor probabilidad de recurrencia locales. En este link pueden ver el video en el que exponía los detalles del LCSG. La limitaciones de este ensayo incluyen: pacientes estadificados con radiografías y sin tomografías, no había PET TC para estadificación a distancia, un tercio de los pacientes tenían resecciones atípicas y no segmentectomías y por último, se me ocurre pensar que todo lo que conocemos sobre la biología tumoral en la actualidad, se desconocía hace 30 años.

Y es este punto que quiero remarcar: es una sobresimplificación hablar de lobectomía vs. segmentectomía para el tratamiento del cáncer de pulmón temprano sin considerar los aspectos biológicos del tumor. Desde la técnica quirúrgica (no es lo mismo una segmentectomía que una cuña pulmonar), hasta la enorme variabilidad de tumores tempranos que hoy en día conocemos: un adenocarcinoma in situ no es lo mismo que un adenocarcinoma mínimamente invasivo u un adenocarcinoma con componente invasivo. ¿Importa la cantidad de componente lepídico o del invasivo para definir el pronóstico? ¿Es lo mismo un tumor de 8 mm que otro de 16 mm? Ambos son tempranos. ¿Qué hay de cuestiones como la diseminación a través de los espacios alveolares o STAS, reconocido actualmente como un factor predictor de recurrencia local? Y así podría seguir indefinidamente. Son muchas las variables a controlar para poder decir con certeza qué es lo mejor.

Una lesión en vidrio esmerilado de este tipo (flecha), debería tratarse con una resección menor
Una lesión en vidrio esmerilado de este tipo (flecha), debería tratarse con una resección menor

Por lo pronto hay dos ensayos clínicos en curso, el CALGB 140503 que tiene como end-point determinar diferencias en el período libre de enfermedad con estas dos cirugías y el ensayo japonés JCOG0802/WJOG4607L, que tiene a la sobrevida como objetivo primario. En los próximos años conoceremos sus resultados. Habrá que ver cómo se abordan todos estos aspectos que mencionaba.

Es mi opinión que la segmentectomía debe realizarse en lesiones menores a los 20 o 15 mm, cuando por imágenes hay un significativo componente en vidrio esmerilado en la misma (podría decir mayor al 50% del total), la lesión sea periférica y sin indicios clínicos de enfermedad mediastinal. Por supuesto, las resecciones menores se indican en pacientes que por función pulmonar no podrían tolerar una lobectomía y esta indicación va más allá de las características del tumor, siempre y cuando sea factible tratarlo con una resección menor.

 

Nuestra nueva publicación en la Revista Americana de Medicina Respiratoria

En el número de septiembre de la Revista Americana de Medicina Respiratoria, hemos publicado nuestra experiencia hasta el año 2017 de lobectomías pulmonares. En la misma comparamos los resultados postquirúrgicos de aquellos paciente operados por toracotomía vs. videotoracoscopía. Las principales diferencias las encontramos en términos de permanencia del drenaje pleural y días de hospitalización. La permanencia del drenaje pleural se redujo en un día y los días de internación en dos.

Es indudable la tendencia actual a resolver cada vez más casos por técnicas mini-invasivas. Es evidente que tiene beneficios para nuestros pacientes. Sin embargo, estos beneficios podrían no ser tan grandes como se los presenta. Los más importante resulta hacer lo que creemos que es mejor para cada paciente. No debemos adaptar el tratamiento a la técnica, si no la técnica al tratamiento que necesitamos realizar.

Lobectomía en la RAMR

¿Por qué lobectomía para tratar el cáncer de pulmón temprano?

En el trabajo del Lung Cancer Study Group (LCSG) está la respuesta. Hacemos lobectomías porque este ensayo clínico demostró que la lobectomía se asocia a menos recurrencias locales. No se encontró un efecto significativo sobre la sobrevida. Lo llamativo es que este estudio es de los años ´80. Es por esto que hay dos nuevos ensayos clínicos que recrearon al LCSG.  Conoceremos sus resultados en unos pocos años más. El estudio del LCSG es fundacional de la cirugía torácica. En este video repasamos sus resultados.

 

Cáncer de pulmón: cómo mejorar la sobrevida

A pesar de los enormes progresos que se han hecho respecto al tratamiento del cáncer de pulmón, la mortalidad ha permanecido relativamente estable durante las últimas décadas. La sobrevida global a 5 años del cáncer de pulmón es del 18%, menor que la sobrevida de otros cánceres más comunes como el colorectal (64%), mama (90%) o próstata (98%).  La reciente introducción de la inmunoterapia ha despertado un creciente interés en el tratamiento de cáncer de pulmón avanzado, debido a los prometedores resultados que ha mostrado en los últimos años. Sin embargo, y en el mejor de los casos, la sobrevida del cáncer de pulmón en estadío avanzado no llega a superar el 16% más allá del tratamiento que se haga.
Por el contrario, la sobrevida a 5 años del cáncer de pulmón temprano alcanza el 90% cuando es tratado con cirugía. Al día de hoy, no existe tratamiento alguno que pueda compararse con estos resultados. Sin embargo, el 65% de los pacientes se diagnostica en estadíos III o IV, cuando la cirugía ya de poco sirve. Sólo el 21.5% se diagnostica en estadío I.
Ha sido mi impresión en estos últimos años que en poco o nada ha cambiado mi práctica médica desde la publicación del NSLT en el 2011. No veo más pacientes con cáncer de pulmón en estadíos tempranos descubiertos con screening a pesar de los resultados concluyentes de ensayo clínico. Leyendo este mes el ATS y yendo a las referencias de la excelente editorial de Raja Flores, veo que mi percepción tiene una validez numérica: en un reciente reporte se muestra cómo en USA la realización de screening de cáncer de pulmón se realiza en sólo el 4% de los pacientes que realmente estaría indicado, a pesar de ser una recomendación de USPTF y estar aprobado por Medicare desde el 2013. En resumen, el NSLT no ha cambiado nuestra práctica.
No sólo la cirugía provee una sobrevida inigualable, si no que también ofrece una excelente calidad de vida y comparada con el gasto que conlleva el tratamiento de la enfermedad avanzada, la cirugía es significativamente menos costosa. Excelentes resultados a bajo costo, ¿no es eso de lo que el valor se trata? La mayor parte de los pacientes operados con cáncer pulmonar vuelve a su vida habitual dentro de las 4 semanas de operado. Hasta que no entendamos que la prevención y la detección precoz es la clave para mejorar la sobrevida de los pacientes con cáncer de pulmón, no esperemos que el pronóstico del cáncer que más muertes ocasiona en el mundo mejore significativamente.

Cáncer de pulmón temprano: reconociéndolo a tiempo

Reconocer el cáncer de pulmón temprano resulta cada vez más importante. No sólo por la mayor probabilidad de curación, sino también por la oportunidad de que tenemos de realizar resecciones menores en los pacientes que tienen estas lesiones, admitiendo que aún hoy las resecciones menores en el cáncer de pulmón temprano, presentan alguna controversia.

En el cáncer de pulmón temprano hay algunas características tomográficas que se correlacionan con el diagnóstico anátomo-patológico.

Una de ellas es la proporción de consolidación/tumor. Esta proporción la división entre la dimensión del componente consolidativo de un tumor y su tamaño total ¿Cuál es la importancia de esta proporción? La importancia de la proporción de consolidación/tumor está en que una proporción menor a 0.25 en tumores de menos de 2 cm de diámetro (T1a), se asocia a la presencia de un adenocarcinoma no invasivo, definido como un adenocarcinoma sin ganglios mediastinales afectados y sin invasión vascular o linfática. La proporción de consolidación/tumor ha demostrado una especificidad de 98% para diagnosticar ausencia de invasividad. Este claramente es un rasgo del cáncer de pulmón temprano.

Cáncer de pulmón temprano, sus características radiológicas

Esta proporción también se conoce como proporción de vidrio esmerilado, porque en definitiva está comparando la medida del componente consolidativo (o componente sólido), con el tamaño total del tumor (componente sólido más componente en vidrio esmerilado).

Hay otros parámetros que se utilizan, como la proporción de desaparición de la opacidad tumoral, que básicamente toma la medida del tumor en las ventanas pulmonares y mediastinales, y saca la proporción entre ellas. Se calcula como:

(1 – [diámetro máx en vent mediastinal / diámetro máx en vent pulmonar]) * 100

Cuanto más desaparece la opacidad tumoral en la ventana mediastinal, se entiende que es mayor la proporción del componente no invasivo y por lo tanto menor la probabilidad de encontrar un tumor invasivo. Aquí hay otra característica del cáncer de pulmón temprano.

Si bien en la actualidad, las imágenes no pueden predecir invasividad tumoral con un 100% de especificidad, vemos que están cerca. Un área de estudio de la radiología, llamada radiomics, se refiere a la extracción y análisis de enormes cantidades de características imagenológicas cuantitativas que reflejan características de los tumores. Con este análisis, se pueden encontrar patrones imagenológicos que orientan a un determinado diagnóstico, como por ejemplo a un patrón de adenocarcinoma micropapilar (que es un subtipo de mal pronóstico).

No faltará mucho para que las imágenes nos ofrezcan información que hoy sólo podemos obtener con un estudio anatomopatológico.